Beitrag 1/20: Junk-Food: die Ursache für die Entstehung chronisch metabolischer Erkrankungen

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Zusammenfassung

Veränderungen der Essgewohnheiten zusammen mit einem sesshaften Lebensstil in unserer modernen Gesellschaft haben einen enormen Einfluss auf die Entwicklung sogenannter nicht-übertragbarer chronisch entzündlicher Erkrankungen, zu denen u. a. orale Erkrankungen der Mundhöhle, metabolische, kognitive und neurodegenerative Erkrankungen, bestimmte Krebserkrankungen und Autoimmunerkrankungen zählen. Die kalorienreiche Ernährung westlicher Kulturen beeinflusst (kardio-)metabolische Risikofaktoren, unser Mikrobiom, entzünd- liche Prozesse sowie den Energiestoffwechsel. Ein weltweit ernstzunehmendes Gesundheitsproblem mit mittlerweile globalen epidemischen Ausmaßen ist die zunehmende Anzahl von Personen, die an metabolischen Erkrankungen leiden. Kürzlich wurde gezeigt, dass eine westliche Ernährungsweise den Stoffwechsel der Zellen unseres Immunsystems beeinflusst und zu genetischen Veränderungen führt. Dies verursacht langfristig eine veränderte Funktionalität der Immunzellen, die maßgeblich an den zahlreichen entzündlichen Erkrankungen beteiligt sind. Zusammenfassend ist festzuhalten, dass unser Immunsystem die westliche Ernährung als einen schädlichen Infekt missinterpretiert. Die komplexe Kommunikation zwischen Immunzellen im Zusammenhang mit der westlichen Ernährung und die damit verbundene (epi-)genetische Umgestaltung, welche zu modifizierten Immunantworten führt, werden momentan intensiv im Bereich der immunologischen Forschung untersucht. Prävention, Interventionen oder therapeutische Strategien, die einen Einfluss auf die Funktionalität der Immunzellen haben, sind von großem Interesse für unser Gesundheitswesen, da sie unsere Gesellschaft zukünftig vor chronisch entzündlichen Erkrankungen schützen könnten.

In diesem Beitrag wird der Einfluss von „Junk-Food“ auf unser Immunsystem und die damit verbundene Entstehung von oralen sowie metabolischen Erkrankungen diskutiert.

Von Dr. rer. nat. Anette Christ(mehr über die Autorin)

Inhalt

• Einleitung
• Der Einfluss einer veränderten westlichen Lebens- und Ernährungsweise auf unsere Gesundheit
  • Adipositas und das metabolische Syndrom
  • Nuancen der westlichen Fast-Food-Ernährung
• Lokale und systemische Veränderungen aufgrund eines veränderten westlichen Ernährungsverhaltens
  • Einfluss der westlichen Ernährung auf unsere Darm- und Mundflora
  • Inter-Organ Crosstalk im Zusammenhang mit einer westlichen Ernährung
  • Der Einfluss einer westlichen Ernährung auf das Fettgewebe
  • Der Einfluss einer westlichen Ernährung auf die Leber
  • Der Einfluss einer westlichen Ernährung auf die Darm-ZNS-Achse
• Remodeling des Knochenmarks, „Trained Innate Immunity“ und fortwährende Immuzell-Reprogrammierung
  • Rezeptoren des angeborenen Immunsystems und Aktivierungsmechanismen der „Trained Innate Immunity“
  • Das Konzept der „Trained Innate Immunity“ im Zusammenhang mit sterilen entzündlichen Prozessen
• Therapeutische Interventionen
  • Nahrungsergänzende Interventionen
  • Pharmakologische Interventionen
• Schlussfolgerungen
• Die Autorin
• Literaturverzeichnis

Quintessenz für das Praxisteam

Um das gesundheitliche Befinden zu bewahren, benötigt der Körper die tägliche Nahrungszufuhr in Form von Kohlenhydraten, Proteinen, Fetten und Mineralien. Die Assoziationen zwischen dem oralen Gesundheitszustand, den Essgewohnheiten und dem generellen körperlichen Befinden sind komplex. Der Konsum von kalorienreichen Diäten in unserer modernen Gesellschaft beeinflusst nicht nur den oralen Gesundheitszustand (Entstehung von Karies, Parodontalerkrankungen und Infektionen in der Mundhöhle), sondern hat auch einen enormen Einfluss auf die Entwicklung sogenannter nicht-übertragbarer chronisch entzündlicher Erkrankungen. Die steigende Anzahl an Personen, die an ernährungsbedingten metabolischen Erkrankungen leiden, erreicht mittlerweile globale epidemische Ausmaße. Präventive Maßnahmen im Ernährungssektor sind unumgänglich, um den oralen Gesundheitszustand und den Gesamt-Körpermetabolismus zu bewahren und somit die Lebensqualität zu sichern. In diesem Review-Artikel werden primär der Einfluss von „Junk-Food“ (= minderwertige ungesunde Lebensmittel) auf unser Immunsystem und die damit verbundene Entstehung von entzündlichen Erkrankungen erläutert.

Einleitung

Eine enorme Veränderung hat in Bezug auf infektiöse Erkrankungen über die letzten zwei Jahrhunderte stattgefunden: Im 20. Jahrhundert wurden mehr als 50 % aller Todesursachen durch pathogene Infektionen verursacht, aber aufgrund von signifikanten Verbesserungen im Gesundheitswesen (Gesundheitspflege, Impfungen, Antibiotikabehandlungen) wurden diese Ereignisse auf weniger als 20 % vermindert (1). In unserer heutigen modernen Gesellschaft werden über 80 % aller Todesursachen mit der Entstehung und dem Fortbestehen von nicht-übertragbaren chronisch entzündlichen Erkrankungen assoziiert, welche u. a. durch die westliche Ernährungsweise hervorgerufen werden: der Verzehr von kalorienreichem „Junk- Food“, angereichert mit gesättigten Fettsäuren, einem hohen Cholesterin- und Zuckergehalt und einem geringen Anteil an Ballaststoffen. Zu diesen chronischen Erkrankungen zählen metabolische Erkrankungen (Adipositas, Typ2 Diabetes mellitus, Leberverfettung mit einschleichender Zirrhose sowie kardiovaskuläre Erkrankungen), neurodegenerative Erkrankungen und kognitive Störungen (Alzheimer, Depressionen), eine Anzahl an Krebserkrankungen (Darmkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Brustkrebs) sowie Autoimmunerkrankungen, Allergien und Asthma (2-6). Zudem kommt es durch die westliche Ernährungsweise verstärkt zu Erkrankungen in der Mundhöhle (Karies, Parodontalerkrankungen, Infektionen in der Mundhöhle), welche die orale Gesundheit weiterhin nachteilig beeinflussen (7).

Adipositas ist mittlerweile als eine globale Epidemie anerkannt. Laut der Weltgesundheitsorganisation (WHO) sind weltweit die Zahlen fettleibiger Personen mit metabolischen Erkrankungen seit 1975 bis 2016 um ein Dreifaches gestiegen – mit 39 % der erwachsenen Bevölkerung, die übergewichtig und 13 %, die fettleibig sind (1, 8). Die exzessive Aufnahme von gesättigten Fetten und Zucker führt zu einem markanten Anstieg der Blutfette und des Blutzuckers und ist mit einem systemischen entzündlichen Zustand verknüpft. Zusammenfassend ist festzuhalten, dass ein Ungleichgewicht zwischen der Aufnahme von energie- und kalorienreichem Essen und dessen Verbrauch sowie ein sesshafter Lebensstil hauptsächlich für die Entstehung von oralen und metabolischen Erkrankungen verantwortlich sind, die die Sterberate maßgeblich beeinflussen (7, 9, 10).

Im Gegensatz zu einer westlichen kalorienreichen Ernährungsweise zeigen Ernährungsmuster wie die mediterrane Diät, Diäten mit geringem glykämischen Index, die geringe bis mäßige Zunahme von Kohlenhydraten sowie pflanzliche Diäten protektive positive Eigenschaften gegen oxidativen Stress und systemische Entzündungsreaktionen und somit einen schützenden Effekt gegen die Entstehung von metabolischen Erkrankungen (11, 12). In den letzten Jahren hat eine Vielzahl wissenschaftlicher Artikel gezeigt, dass unsere Ernährungsweise einen starken Einfluss auf unsere Mund- und Darmflora ausübt und nicht nur quantitative (Komposition), sondern auch qualitative Veränderungen (Mikrobiommetabolismus) hervorruft (13). Es ist von bedeutendem Interesse, die zellulären Mechanismen zu verstehen, welche durch den Verzehr von kalorienreicher ungesunder Nahrung und einem veränderten Mikrobiom (Mund, Darm) induziert werden und langfristig veränderte Immunzellreaktionen hervorrufen. Anti-oxidative Nahrungsstoffe, wie Vitamin A, C und E, welche vor allem in Früchten, Gemüse und Getreide vorkommen, sind wichtig, um die Gesundheit in der Mundhöhle sowie im Darm zu sichern (14-16).

Der Einfluss einer veränderten westlichen Lebens- und Ernährungsweise auf unsere Gesundheit

Eine große Anzahl chronischer Gesundheitsprobleme, u. a. orale und metabolische Erkrankungen, sind direkt mit unserem modernen westlichen Lebensstil verknüpft. Die Prävalenz metabolischer Erkrankungen hat global zugenommen. Eng damit verbunden hat sich auch der Konsum einer westlichen Ernährung global, sprich in einkommensstarken sowie in einkommensschwachen Ländern, erhöht (9, 10). Die westliche Ernährung beinhaltet den Konsum von prozessierten Nahrungsmitteln, z. B. Fast-Food, Snacks und zuckerhaltige Softdrinks. Diese Produkte sind hauptsächlich mit Zusatzstoffen wie Weißmehl, tierischen Fetten, raffiniertem Zucker, Nahrungsergänzungsmitteln, Salzen sowie künstlichen Süßstoffen angereichert. Im Gegensatz dazu fehlen vor allem gesunde Ballaststoffe, Vitamine, Minera- lien sowie Antioxidantien. Es ist deutlich zu vermerken, dass der Konsum dieser Produkte die körperliche Physiologie beeinflusst, einen direkten nachteiligen Einfluss auf das Körpergewicht hat und zu pathologischen Veränderungen, die eng mit dem Lipid- und Energiestoffwechsel verknüpft sind, führt (17).

Adipositas und das metabolische Syndrom

In den letzten 40 Jahren haben der globale Body Mass Index (BMI) sowie die Prävalenz, an Adipositas (BMI ≥ 30) zu erkranken, bei Erwachsenen deutlich zugenommen. 1975 waren die Adipositasraten in deutsch- und englischsprachigen Ländern sowie Ozeanien am höchsten. BMI und Adipositas- raten haben in den englischsprachigen Nationen mit hohem Einkommen bis heute noch weiter zugenommen, wobei es nur einen weiteren milden Anstieg in Europa gab. Im Gegensatz dazu hat es vor allem in den lateinamerikanischen, arabischen und asiatischen Ländern einen deutlichen Anstieg gegeben, der sich dem europäischen BMI-Durchschnitt angepasst hat. Erschreckenderweise hat auch die Adipositasrate bei Kindern in den letzten Jahren deutlich zugenommen. Adipositas im Kindesalter stellt nicht nur eine enorme akute Belastung dar, sondern ist im Speziellen mit der frühen Entwicklung von chronisch entzündlichen Erkrankungen eng assoziiert.

Zusammenfassend ist zu bemerken, dass Adipositas die Lebensqualität und die Gesundheit jedes einzelnen Individuums nachteilig beeinflusst, die durchschnittliche Lebenserwartung erstmals wieder senkt und zukünftig enorme Kosten für den Gesundheits- sowie den Wirtschafts- sektor hervorrufen wird (6).

Adipositas ist einer der Haupt-Risikofaktoren für die Diagnose des metabolischen Syndroms. Das metabolische Syndrom umfasst eine Reihe von Risikofaktoren, die an der Entstehung von Typ2 Diabetes mellitus beteiligt sind (4, 18-20). Diese umfassen neben der Adipositas hohe Serum- Triglycerid-Level, hohe Serum-lowdensity- Lipoprotein (LDL)- und geringe Serum- high-density-Lipoprotein (HDL)-Level, einen erhöhten Blutdruck und erhöhte Blutzuckerwerte. Personen mit metabolischem Syndrom weisen allgemein erhöhte inflammatorische Werte auf. Veränderungen des Stoffwechsels, welcher durch eine veränderte Ernährungsweise hervorgerufen wird, werden durch unser Immunsystem wahrgenommen und können zu ungewollten Entzündungs- reaktionen führen. Es ist mittlerweile akzeptiert, dass Adipositas mit einem chronischen Entzündungsgeschehen assoziiert ist, welches viele Organe (Fettgewebe, Leber, Muskel, Pankreas, Darm, Gehirn, Milz) beeinflusst (21, 22).

Adipositas und damit verknüpfte Entzündungsreaktionen im Fettgewebe wirken sich auch auf die Gesundheit der Mundhöhle aus. Diverse Studien haben belegt, dass Adipositas ein Risikofaktor für die Entstehung von Parodontalerkrankungen und Infektionen in der Mundhöhle ist (7). Neben dem Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) werden weitere Entzündungsmarker wie Interleukin (IL)-1β und IL-6 mit der Entstehung von Zahnfleischentzündungen und einer veränderten Mundflora assoziiert (23, 24). Der permanente Konsum von prozessiertem „Junk-Food“ sowie die mangelnde Aufnahme von Vitaminen (A, C, E), Folsäure und Kalzium können sich auch direkt auf die Mundflora auswirken. Parodontitis resultiert u. a. durch die verstärkte Präsenz nahrungsassoziierter pathogener Bakterienstämme, welche orale Infektionen hervorrufen (25). Zudem wurde ein enger Zusammenhang zwischen dem Konsum von raffiniertem Zucker und dem Verlauf von Karies beschrieben (7).

Adipositas ist auch ein Verursacher kardiovaskulärer Erkrankungen, welche Arteriosklerose (Gefäßverkalkung) mit einbezieht. Arteriosklerose ist durch die Entstehung von lipidreichen, entzündlichen arteriellen Gefäß-Plaques charakterisiert. Erhöhte Plasma-Cholesterin-Level, im Speziellen LDL, fördern die Arteriosklerose. Im Verlauf der Krankheit kommt es zu einer Anreicherung dieser modifizierten Lipide in den arteriellen Gefäßwänden, wodurch eine Entzündungsreaktion induziert wird. Geweberesidente Makrophagen sowie weitere einwandernde myeloide Zellen (Monozyten und Neutrophile) sind dafür verantwortlich, lokal die abgelagerten Lipide aufzunehmen und abzubauen. Im Laufe der Arteriosklerose-Entwicklung verändern sich diese myeloiden Zellen allerdings zu lipidreichen Schaumzellen mit einem inflammatorischen Charakter. Mit dem weiteren Fortschreiten der Arteriosklerose kommt es zur Ruptur der Plaques, wodurch eine Thrombusbildung verursacht wird, die am Auslösen von myokardialen Infarkten sowie Schlaganfällen beteiligt ist (21, 26).

Nuancen der westlichen Fast-Food-Ernährung

Der Konsum westlicher Nahrung resultiert in der Aufnahme vieler Kalorien über einen kurzen Zeitraum, hohen Plasma-Glukoseund Insulin-Spitzen und der langfristigen Metabolitenspeicherung im Fettgewebe, was zu einer kontinuierlichen Zunahme des Körpergewichts führt. Zudem zeichnet sich der Konsum von westlichen Diäten mit erhöhten Leveln von Serum-Inflammationsmarkern aus.

Cholesterin, welches primär in tierischen Fetten und rotem Fleisch vorhanden ist, ist einer der Hauptrisikofaktoren, der die Entstehung von Arteriosklerose fördert (4, 27, 28). Cholesterin wird mit der Nahrung aufgenommen und in Form von LDL von der Leber zu den peripheren Organen transportiert. Freies Cholesterin ist schwer löslich in wässriger Lösung und hat die Tendenz zu kristallisieren. Studien haben gezeigt, dass Cholesterin-Kristalle in arteriosklerotischen Plaques vorhanden sind, wo sie durch Makrophagen aufgenommen werden und zur Aktivierung eines Proteinkomplexes, dem NLRP3 Inflammasom, führen, was zur Freisetzung des entzündlichen Zytokins IL-1β führt (29-31, 32, 33).

Neben Cholesterin variieren Lipide stark in ihrer Fettsäurekomposition: Gesättigte und nicht-gesättigte Fettsäuren werden entweder exogen durch die Nahrungszufuhr und einen weiteren mikrobiellen Abbau im Darm aufgenommen oder durch den Triglycerid-Stoffwechsel im Fettgewebe und in der Leber hergestellt und weiter für den zellulären Energiestoffwechsel verwendet. Tierische Fette sind im Speziellen reich an gesättigten Fettsäuren (Palmitin- und Stearinsäure), welche in hohen Konzentrationen zytotoxisch wirken und zellulären Stress verursachen. Genau wie Cholesterin können auch Fettsäuren und -derivate zu inflammatorischen Reaktionen führen (34, 35).

Zudem wurde gezeigt, dass der Konsum von rotem Fleisch, Eiern sowie Milchprodukten die Entwicklung von metabolischen Erkrankungen sowie Entzündungsreaktionen in der Mundhöhle fördern. Rotes Fleisch enthält u. a. hohe Konzentrationen an Carnitin, welches im Darm und weiter in der Leber zu Trimethylamin- N-Oxid (TMAO) verstoffwechselt wird und Entzündungsprozesse in Makrophagen sowie eine veränderte Thrombozyten- Reaktivität induziert (36, 37).

Im Gegensatz zu westlichen Diäten enthalten traditionelle Diäten hohe Mengen natürlicher unprozessierter Bestandteile. Die mediterrane Diät ist die am intensivsten studierte traditionelle Diät, welche auf dem Konsum von großen Mengen an Gemüse, Früchten, hochwertigem Getreide, Hülsenfrüchten, Nüssen, Fisch und Olivenöl als Fettquelle basiert (12). Der Konsum einer mediterranen Diät korreliert negativ mit Serum-Entzündungsmarkern (6, 38-40).

Ungesättigte Fettsäuren (Omega-3, Omega- 6 und Omega-9) sind eine der Hauptkomponenten der mediterranen Diät. Säugetiere können die Omega-9-Fettsäure selbst herstellen, müssen allerdings die essentiellen Omega-3- und Omega-6-Fettsäuren durch die Nahrung zu sich nehmen. Es wurde gezeigt, dass die langkettigen Omega-3-Fettsäuren, welche vor allem in Fisch, Nüssen und Leinsamenöl angereichert sind, das Potenzial haben, die Entstehung metabolischer Erkrankungen zu dämpfen und sich positiv auf die mikrobielle Zusammensetzung in der Mundhöhle auswirken (35, 41-43). Omega-3-Fettsäuren übernehmen eine entscheidende Rolle in der Regulation von Hormonen, welche in die Insulinsekretion in der Bauchspeicheldrüse involviert sind. Zudem haben sie antiinflammatorische Eigenschaften (44-47).

Ballaststoffe, welche in Gemüse, Früchten, Hülsenfrüchten und Vollkornprodukten vorhanden sind, haben einen vorteilhaften Effekt auf den Metabolismus und unser Immunsystem, indem sie den glykämischen Index senken und die Absorption von Fetten und Cholesterin hemmen. Einige nicht-verdauliche Ballaststoffe werden im Darm zu kurzkettigen Fettsäuren (Short Chain Fatty Acids = SCFA) fermentiert. Zu den prominentesten SCFA gehören Acetatsäure, Propionsäure und Butyrat. Studien haben gezeigt, dass SCFA nicht nur lokal im Darm ihre Funktion ausüben, sondern auch systemisch einen Einfluss auf die metabolischen Organe sowie das Gehirn und die Mundhöhle haben. Neben ihrer metabolischen Funktion und der Aufrechterhaltung der Energie-Homöostase modulieren SCFA auch Immunprozesse und inhibieren u. a. die Sekretion von inflammatorischen Zytokinen (11, 48-53).

Lokale und systemische Veränderungen aufgrund eines veränderten westlichen Ernährungsverhaltens

Zellen unseres Immunsystems operieren permanent in komplexen Umgebungen, in denen sie metabolischen Veränderungen ausgesetzt sind und auch durch diese stimuliert werden, z. B. im Darmtrakt, in den lymphoiden Organen oder auch in Entzündungsherden. Nährstoffe wie Glukose, Glutamin, Aminosäuren, Fettsäuren, sowie Cholesterin-Derivate üben hierbei einen Einfluss auf Signalwege und -kaskaden in den Immunzellen aus (54). Konsequenterweise führt eine veränderte Mikroumgebung zu veränderten Immunantworten. Diese Veränderungen bedingen eine gestörte Organ-Homöostase.

Einfluss der westlichen Ernährung auf unsere Darm- und Mundflora

Der Darmtrakt ist ein komplexes System, welches eine kontinuierliche Barrierefunktion sowie weitere regulatorische Mechanismen benötigt, um die Wirt-Mikrobiom- Interaktion zu kontrollieren und eine generelle Gewebe-Homöostase aufrechtzuerhalten (55). Eine Anzahl verschiedener Epithelzellsubtypen (Paneth-Zellen, Goblet- Zellen, Enterozyten, enteroendokrine Zellen, Stammzellen) formt zusammen mit den intestinalen Immunzellen eine physiologische und biochemische Barriere, um die Trennung der sich im Darmlumen befindlichen Mikrobiota und dem Immunsystem auf der basalen Innenseite zu gewährleisten. Den verschiedenen Epithelzellsubtypen unterliegen hier verschiedene Aufgaben; generell tasten sie das Darmlumen nach symbiotischen sowie schädlichen Mikroben und mikrobiellen Metaboliten ab und kommunizieren dies an die verschiedenen Immunzellen (Makrophagen, dendritische Zellen, B-Zellen, T-Zellen). Des Weiteren werden über die Epithelzellsubtypen bestimmte antimikrobielle Peptide (Defensine, Kathelicide, Lysozyme) ins Lumen freigesetzt, die zusammen mit der Darmschleimhaut einen Barriereschutz gegen das Mikrobiom gewährleisten (55). Die mikrobielle Zusammensetzung im Darm ändert sich kontinuierlich durch äußere Einwirkungen. Die Ernährung, der generelle Lebensstil und medizinische Interventionen (Antibiotikabehandlungen etc.), aber auch Alter, Gewicht, Geschlecht, ethnischer Hintergrund und genetische Faktoren beeinflussen unsere Darmflora (56). In den letzten Jahren haben Forscher sich ausführlich damit beschäftigt, welchen Einfluss unsere Ernährung auf die Zusammensetzung der Darmflora hat und wie diese Zusammensetzung die Funktionen unseres Immunsystems beeinträchtigt: Eine westliche Ernährungsweise minimiert die mikrobielle Komposition und Diversität und fördert das Wachstum bestimmter pathogener bakterieller Stämme. Letztlich führt der permanente Konsum von Fast-Food zu einer gefährlichen Dysbiose, wodurch die Barriereintegrität im Darm geschädigt wird (57). Dies zieht nicht nur eine unerwünschte Aktivierung der intestinalen Immunzellen und die Zerstörung der Darm-Immun-Homöostase mit sich, sondern ermöglicht auch das Eindringen von Darmbakterien und deren Metaboliten in den Blutkreislauf und in andere Organe (58). Zusätzlich kann eine ernährungsbedingte mikrobielle Dysbiose die lokalen sich im Darm befindlichen Stammzellen genetisch so verändern, dass sie sich unkontrolliert vermehren und an der Bildung von Tumoren und der Entstehung von Darmkrebs beteiligt sind (59).

Die erhebliche Beteiligung des Darm-Mikrobioms an der Entstehung von chronisch entzündlichen Erkrankungen wurde in den letzten Jahren in Tierexperimenten gezeigt. Nager, deren Darm-Mikrobiom depletiert (= entleert) war, zeigten nach Umstellung auf eine westliche kalorienhaltige Ernährung eine verminderte Gewichtszunahme mit einem verminderten Risiko, adipös zu werden sowie eine verminderte systemische Entzündung (60). Dem Darm-Mikrobiom wurde in diesem Zusammenhang eine Gedächtnis- Signatur zugeschrieben, welche auch nach längeren Fastenperioden verblieb (61) und zu einer schnelleren Gewichtszunahme führte. Nur die Umstellung auf eine gesunde ballaststoffhaltige pflanzliche Ernährung konnte das Wachstum von symbiotischen Bakterienstämmen im Darm langfristig fördern und somit eine Gewichtszunahme minimieren.

Ernährungsbedingt kommt es auch in der Mundhöhle zu einer quantitativen und qualitativen Veränderung des Mikrobioms. Neben dem Darm sind in der Mundhöhle eine Reihe von verschiedenen Bakterien- Spezies sowie Immunzellen angesiedelt. Der Konsum von „Junk-Food“ und v. a. zuckerhaltigen Nahrungsmitteln trägt neben Entzündungsmarkern, welche durch das Fettgewebe und die Leber freigesetzt werden, zu einer veränderten mikrobiellen Zusammensetzung bei, wobei pathogene Stämme die symbiotischen Stämme überwachsen. Dies bedingt nicht nur orale Entzündungsreaktionen und die Entwicklung von Parodontitis und Karies, sondern erhöht auch das Risiko, an oralem Krebs zu erkranken. Verminderte orale Hygiene und Rauchen unterstüzen diese Entwicklung weiterhin. MCLAUGHLIN et al. haben 1988 gezeigt, dass der tägliche Konsum von Gemüse und Obst aufgrund der antioxidativen Wirkung dieses Risiko stark minimiert (14, 25).

Generell ist festzuhalten, dass unsere heu- tige westliche ungesunde Ernährungswei- se das Mikrobiom in Darm und Mund langfristig nachteilig verändert und die Entstehung von chronisch entzündlichen Erkrankungen bedingt.

Inter-Organ Crosstalk im Zusammenhang mit einer westlichen Ernährung

Eine ernährungsbedingte Dysbiose bedingt neben den lokalen Effekten im Darm auch systemische Veränderungen, u. a. veränderte Blutglukose-Level, verminderte Level bestimmter intestinaler Hormone (Inkretine, GLP-1, PYY), dysregulierte toxische Level mikrobieller Metabolite sowie chronisch erhöhte Entzündungswerte (54). Es wurde in den letzten Jahren gezeigt, dass die ernährungsbedingte Dysbiose die Funktionalität bestimmter, vorwiegend metabolischer Organe negativ beeinflusst (Fettgewebe, Leber, Bauchspeicheldrüse, Muskeln sowie Gehirn), aber auch die Mundhöhle (wie im vorherigen Abschnitt beschrieben) (Abb. 1).

Der Einfluss einer westlichen Ernährung auf das Fettgewebe

Eine ernährungsbedingte Dysbiose sowie erhöhte Blut-Cholesterin-, -Fett- und -Glukose-Level induzieren die Entstehung chronischer Entzündungsreaktionen im Fettgewebe und verändern den Energiehaushalt des Fettgewebes, was zur Glukoseintoleranz und Insulinresistenz führt (62). Das Fettgewebe ist das größte metabolische Organ, welches vorwiegend Energie in Form von Triacylglyceriden speichert und Fettsäuren sezerniert, um den Energiehaushalt peripherer Organe während eines Zustands des Fastens zu decken. Während der Entwicklung der Adipositas kommt es zu einer unkontrollierten Vermehrung der Adipozyten (Fettzellen im Fettgewebe) (63, 64). Dies führt langfristig zur Insulinresistenz und er- höhten Sekretion von Fettsäuren. Letztlich fördert dies die Entstehung des Typ2 Diabetes und anderer metabolischer Erkrankungen (64). Zudem kommt es zu einer veränderten Funktionalität gewebere- sidenter Immunzellen (65-67). Durch erhöhte Mengen von Entzündungsmarkern im Blut werden auch in anderen Geweben Entzündungsreaktionen ausgelöst, u. a. in der Mundhöhle, in den Respirationswegen, im Urogenitaltrakt, in der Haut sowie in den Gelenken.

Der Einfluss einer westlichen Ernährung auf die Leber

Eine ernährungsbedingte mikrobielle Dysbiose beeinträchtigt die intestinale Barriereintegrität und bedingt dadurch einen erhöhten Flux schädlicher mikrobieller Metaboliten über den Pfortaderkreislauf zur Leber. Es kommt zu lokalen Entzündungsreaktionen in der Leber (68). Langfristig führt dies zu einem chronisch entzündlichen Zustand und trägt maßgeblich zur Entstehung der Leberverfettung mit assoziierter Zirrhose bei. Leberresidente Makrophagen, die sogenannten Kupffer-Zellen, spielen eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der lokalen Homöostase. Sie filtern permanent ihre Umgebung und verhindern durch ihre Funktion Entzündungsreaktionen und gewährleisten den Erhalt der Insulinsensivität (69, 70). Müssen sich Kupffer-Zellen jedoch langfristig mit einer erhöhten Menge schädlicher Metaboliten (u. a. toxische Lipide) auseinandersetzen, induzieren sie aufgrund von zellulärem Stress Entzündungsreaktionen und eine Insulinresistenz (71, 72). Des Weiteren kommt es durch die hepatische Entzündungsreaktion zur erhöhten Freisetzung akuter Phaseproteine, welche einen Einfluss auf die Hämatopoese im Knochenmark haben. Dies führt zu einer unkontrollierten Freisetzung von myeloiden Immunzellen in die Zirkulation (68).

Der Einfluss einer westlichen Ernährung auf die Darm-ZNS-Achse

Das Darmmikrobiom kontrolliert nicht nur den lokalen Metabolismus, die Energiebalance sowie Immunprozesse im Darm, sondern auch Appetit-, Sättigungs- und Belohnungssysteme im zentralen Nervensystem (ZNS). Bioaktive Metaboliten wie Serotonin und Gamma-Aminobuttersäure (GABA) sowie bestimmte intestinale Hormone (GLP-1, PYY, CCK, Leptin, Ghrelin), welche im Darm durch symbiotische Bakterien fermentiert und freigesetzt werden, können Kontrollsysteme im ZNS regulieren (73, 74). Generell ist festzuhalten, dass die Darm-ZNS-Achse den Wirtsmetabolismus beeinflusst und Appetit, die Aufnahme von Nahrung und das Sättigungsgefühl im Hypothalamus reguliert (73, 74). Eine ernährungsbedingte mikrobielle Dysbiose im Darm stört somit maßgebliche Prozesse im ZNS.

Inflammatorische Prozesse im ZNS sind eng verknüpft mit der Entstehung von kognitiven Störungen (Demenz, Alzheimer), einer verminderten Gedächtnisleistung, psychischen Störungen (Angstzustände, Depression) sowie einem gestörten Energiemetabolismus (75-77).

Eine westliche Ernährung führt neben den oben beschriebenen Effekten auch zu einer gestörten Barrierefunktion der Blut-Hirn- Schranke, was zu einer Aktivierung der Mikroglia führen kann. Aktivierte Mikroglia zeichnen sich wiederum durch die Freisetzung von pro-inflammatorischen Lipid- Mediatoren und Zytokinen aus und stimulieren unerwünschte lokale Entzündungsreaktionen in bestimmten Hirnarealen (78).

Zusammenfassend ist festzuhalten, dass ernährungsbedingte dysbiotische Konditionen zusammen mit inflammatorischen Prozessen im Darm systemisch zu stressbedingten Entzündungsreaktionen und einem gestörten Energiestoffwechsel in verschiedenen Organen (Fettgewebe, Leber, ZNS etc.) führen. Letztlich führt dies zu chronisch metabolischen Erkrankungen. Therapeutische Ansätze in diesem Bereich müssen das komplexe systemische Zusammenspiel verschiedener Organe berücksichtigen.

Remodeling des Knochenmarks, „Trained Innate Immunity“ und fortwährende Immuzell-Reprogrammierung

Rezeptoren des angeborenen Immunsystems und Aktivierungsmechanismen der „Trained Innate Immunity“

Während ihrer gesamten Lebensdauer filtern Organismen permanent ihre lokale Umgebung, um Veränderungen wahrzunehmen. Im Laufe der Evolution hat jeder Organismus spezifische und nicht-spezifische Abwehrmechanismen entwickelt, um sich gegen eindringende Mikroben zu schützen. Neben dem angeborenen Immunsystem, welches alle Lebewesen (Pflanzen, Wirbellose und Wirbeltiere) besitzen, haben Wirbeltiere zusätzlich ein erlerntes höher entwickeltes Immunsystem ausgebildet. Der angeborene Arm des Immunsystems ist durch eine schnelle, nicht-spezifische Antwort gegen eindringende Mikroben gekennzeichnet. Im Gegensatz dazu funktioniert das erlernte Immunsystem sehr viel langsamer, aber sehr spezifisch (Ausbildung eines immunologischen Gedächtnisses).

Kürzlich veröffentlichte Studien haben gezeigt, dass auch das angeborene Immunsystem der Wirbeltiere die Eigenschaft besitzt, pathogene Infektionen zu memorisieren und in einer nicht-spezifischen, aber sensitiveren Manier nach Reinfektion zu reagieren, ein Phänomen, welches unter Wissenschaftlern als „Trained Innate Immunity“ bezeichnet wird. Zahlreiche In-vivo-Mausexperimente haben gezeigt, dass eine Aktivierung mit bestimmten mikrobiellen Liganden vor einer (letalen) Reinfektion schützt (79, 80). Daten aus humanen epidemiologischen Studien haben gezeigt, dass die „Trained Innate Immunity“ auch in menschlichen Immunzellen zu finden ist; Lebendimpfungen mit Bacille- Calmette-Guerin (BCG), Masern und Polio zeigten Kreuz-protektive Effekte gegen Folgeinfektionen mit anderen Pathogenen. Momentan versuchen Wissenschaftler, die unterliegenden Mechanismen zu verstehen, welche in die Entstehung und Etablierung der „Trained Innate Immunity“ involviert sind: langfristige Chromatinveränderungen rufen die veränderte Expression bestimmter Gene hervor (79, 80).

Das Konzept der „Trained Innate Immunity“ im Zusammenhang mit sterilen entzündlichen Prozessen

Das Training der Zellen des angeborenen Immunsystems ist ein effektives Werkzeug in der Wirtsabwehr gegen pathogene Infektionen. Dennoch gibt es Situationen, in denen eine solche zelluläre Umprogrammierung auch schädliche bzw. nachteilige Effekte auf den Wirtsorganismus haben kann. Werden Zellen des angeborenen Immunsystems durch bestimmte körpereigene Metaboliten stimuliert, kann dies zu ungewollten Immunantworten führen, welche chronische Entzündungsreaktionen im Organismus hervorrufen. Wissenschaftliche Studien haben gezeigt, dass u. a. auch Stimulatoren wie Lipidmetaboliten, Glukose, Fettsäuren oder Mikrobiom-abgeleitete Metaboliten eine Immunreaktion induzieren können und mit an der Entstehung von metabolischen Erkrankungen involviert sind (79-82). Hohe Cholesterin- sowie Blutglukose-Level können einen direkten Einfluss auf die hämatopoetischen Stammzellen des Knochenmarks ausüben, indem sie deren Vermehrung aktivieren und somit die Auswanderung von inflammatorischen myeloiden Zellen in die Zirkulation fördern (83, 84). Durch die hohe Cholesterinaufnahme kommt es in den Stammzellen zu Veränderungen der Genexpression (85, 86). Eine erhöhte (82) inflammatorische Antwort wurde auch in isolierten humanen Immunzellen bestätigt, welche ex vivo mit modifizierten Lipiden stimuliert wurden. Wir konnten kürzlich zeigen, dass eine westliche Ernährung eine längerfristige Reprogrammierung der Zellen des angeborenen Immunssystems hervorruft und einen chronisch entzündlichen Zustand induziert. (87) Wir haben diese Versuche in einem Mausmodell für Arteriosklerose durchgeführt. Die Mäuse wurden für eine bestimmte Zeit auf eine hochkalorische Diät (reich an Fetten, Cholesterin und Zucker) und im Anschluss wieder auf eine kalorienarme Kontrolldiät gesetzt, um zu untersuchen, ob die durch die hochkalorische Diät induzierten Veränderungen auch nach Wechsel auf eine Kontrolldiät verblieben (87). Es konnte eine längerfristige (epi-)genetische Veränderung der myeloiden Vorläuferzellen im Knochenmark verzeichnet werden (Abb. 2).

Schlüsselfragen, wie die Dauer, die Spezifität und die Reversibilität der „Trained Innate Immunity“ im Zusammenhang mit einer westlichen kalorienreichen Ernährung, sind noch zu beantworten. Des Weiteren ist bisher unklar, welche Stimulatoren (Zytokine, Lipid-Metaboliten, Mikrobiom-abgeleitete Metaboliten, Interorgan Crosstalk) tatsächlich zur langfristigen Reprogrammierung der myeloiden Vorläuferzellen führen. Weiterhin ist momentan unklar, ob es an anderen Stellen (Darm, Fettgewebe, Leber, Mundhöhle) zu langfristigen epigenetischen Veränderungen der geweberesidenten Immunzellen kommt. Dies wird zukünftig ein wichtiger Forschungsschwerpunkt sein, um effektive Therapiemöglichkeiten in diesem Bereich zu entwickeln.

Therapeutische Interventionen

Nahrungsergänzende Interventionen

Eine ernährungsbedingte intestinale Dysbiose führt langfristig zu einer metabolischen Sepsis, einer Hyperaktivität des Immunsystems, Organschäden und der Ent- wicklung metabolischer Erkrankungen (88). Zudem bedingt der Konsum von „Junk- Food“ eine orale Dysbiose, welche ein erhöhtes Infektionsrisiko und die Entstehung von oralen Erkrankungen mit sich zieht.

Eine Anzahl von Interventionen, welche auf pflanzlicher Basis beruhen, wurde bisher angewendet. Insbesondere zeigte eine Aufnahme von Ballaststoffen sowie die Behandlung mit Prä-und Probiotika eine Verbesserung des Dysbiose-induzierten metabolischen und inflammatorischen pathologischen Phänotyps, intestinal sowie oral (89). Präbiotika wie Inulin, Galaktooligosaccharid oder Oligofruktose förderten das Wachstum bestimmter symbiotischer Bakterienstämme und verbesserten damit die intestinale Barriereintegrität, Blutglukose- Level sowie den inflammatorischen Tonus (6). Auch die Verabreichung von Probiotika (lebenden Mikroorganismen) übte einen vorteilhaften Effekt auf die Zusammensetzung der Darm- und Mundflora aus und hemmte die Freisetzung bestimmter bakterieller Endotoxine (6, 90). Des Weiteren zeigte die Verabreichung bestimmter „Nutraceuticals“, pflanzliche Stoffe, welche reich an Antioxidantien, Ballaststoffen, Phytochemikalien, Vitaminen und Mineralien sind, gesundheitsfördernde Effekte durch die lipidsenkenden, anti-inflammatorischen, anti-adipösen und kardiosowie krebsprotektiven Eigenschaften (90). Zusammenfassend wurden Veränderungen der Darm- und Mundflora, des Energiestoffwechsels und inflammatorischer Prozesse beschrieben. Zu den am häufigsten beschriebenen „Nutraceuticals“, welche einen positiven Effekt auf den Organismus ausüben, gehören u. a. Koffein, Flavonoide, Polyphenole und Saponine. Celastrol, ein pentacyclisches Triterpenoid, welches aus der Wurzel der Tripterygium isoliert wird, übt anti-inflammatorische Effekte aus und wird häufig bei Patienten mit rheumatoider Arthritis eingesetzt (91). Im Zusammenhang mit einer hoch-kalorischen Diät zeigte der Einsatz von Celastrol einen positiven gewichtssenkenden Effekt um bis zu 45 % (91). Chitosan, ein pflanzlicher Wirkstoff, welcher vor allem in Pilzen gefunden wird, hat Fett- und Cholesterin-senkende Eigenschaften (91). Zudem haben Phytochemikalien und Polyphenole die Eigenschaft, an Gallensäure zu binden und somit die Exkretion von Fetten und Cholesterin zu fördern (91). Phytochemikalien schützen auch die β -Zellen im Pankreas vor oxidativem Stress und vermindern somit die Freisetzung von inflammatorischen Zytokinen (91).

Kurzkettige Fettsäuren, welche durch die Fermentation von Ballaststoffen im Darm produziert werden, zeigen einen positiven Effekt auf die Zusammensetzung der Darmund Mundflora und des Fettstoffwechsels (92). Als bioaktive Metaboliten regulieren sie die Freisetzung von neuroendokrinen Hormonen. Neuroendokrine Hormone beeinflussen das Körpergewicht, die Glukosehomöostase, die Insulinsensitivität, die Appetitregulation, die Funktion der Mitochondrien und inflammatorische sowie metabolische Prozesse (92). Dennoch werden kurzkettigen Fettsäuren auch proinflammatorische Eigenschaften zugeschrieben, je nach Zelltyp und Behandlungsmethode (92).

Auch die mehrfach ungesättigten Fettsäuren (Omega-3-Fettsäuren ALA, DHA und EPA) zeigen anti-inflammatorische Eigenschaften, indem sie Entzündungsreaktionen hemmen (46).

Letztlich werden „Nutraceuticals“ auch Chromatin-modifizierende Eigenschaften zugeschrieben. Dies könnte zukünftig genutzt werden, um eine genetisch bedingte Reprogrammierung von Immunzellen im Zusammenhang mit einer westlichen Ernährung rückgängig zu machen. Dennoch verbleibt die langfristige Wirksamkeit von „Nutraceuticals“ umstritten und weitere Studien sind notwendig, um diese Effekte zu untersuchen (90).

Pharmakologische Interventionen

Bemühungen, die pathologischen Konsequenzen chronischer inflammatorischer Prozesse zu stoppen oder sogar rückgängig zu machen, sind herausfordernd. Neben einer bewussten gesunden Ernährung und/oder der Verabreichung ergänzender pflanzlicher Präparate zusammen mit physischer Bewegung werden bestimmte pharmakologische Präparate verabreicht, um die Entwicklung und das Fortschreiten metabolischer Erkrankungen zu verlangsamen. Seit den letzten 30 Jahren ist die Behandlung mit Statinen nach wie vor die Schlüssel-Interventionstherapie, da sie die De-novo-Cholesterinsynthese blockiert und somit die Plasma-Cholesterin-Level reduziert (93). Trotz der vorteilhaften Cholesterin- senkenden Effekte liegt die weltweite Todesrate für kardiovaskuläre Erkrankungen immer noch bei >30 % (1). Man vermutet, dass die inflammatorischen Prozesse resistent gegenüber Cholesterin-senkenden Therapieansätzen sind, welche diverse Organe betreffen. Die permanente Präsenz bestimmter Metaboliten, zusammen mit bestimmten inflammatorischen Zytokinen, führt hier zu einer langfristigen Reprogrammierung der Immunzellen (94). In einer Anzahl von Tierstudien wurden daher diverse anti-inflammatorische Pharmaka verabreicht (95-97). Die beschriebenen positiven Effekte konnten allerdings nicht in humanen klinischen Studien widergespiegelt werden. Ein weiterer wichtiger Akteur im Zusammenhang mit chronischen Entzündungsreaktionen ist IL-1β, welcher durch die Aktivierung des NLRP3-Proteinkomplexes freigesetzt wird. IL-1β ist u. a. an der Entstehung der „Trained Innate Immunity“ beteiligt. In der kürzlich veröffentlichten CANTOS-Studie (Canakinumab Anti- Inflammatory Thrombus Outcome Study) wurde gezeigt, dass die IL-1-Blockade das Risiko kardiovaskulärer Vorfälle signifikant senkt (98).

Schlussfolgerungen

Eine der großen Erfolge im Gesundheitssektor war die Umsetzung einer Anzahl medizinischer Interventionen, welche zu einer starken Reduktion von infektiösen Erkrankungen führte und mit einer Erhöhung der Lebenserwartung assoziiert ist. Seit den letzten Jahrzehnten ist allerdings ein immer größer werdender Teil der Weltbevölkerung einem westlichen Lebensstil ausgesetzt, welcher eng mit der Etablierung chronisch entzündlicher Erkrankungen verknüpft ist. Zum momentanen Zeitpunkt werden etwa ein Drittel der erwachsenen Weltbevölkerung als übergewichtig klassifiziert, wodurch wir einer Pandemie Lifestyle-assoziierter Erkrankungen entgegensteuern. Einige westliche Gesellschaften erreichen bereits jetzt ein Plateau, auf welchem sich die chronische Aktivierung unseres Immunsystems, bedingt durch den westlichen Lebensstil, auswirkt und die Lebenserwartung der Folgegenerationen verkürzt (99). Akute Maßnahmen sind notwendig, um diesen Trend rückgängig zu machen. Interventionsstudien mit „Nutraceuticals“ haben bereits ermutigende Ergebnisse gezeigt, welche der Entwicklung von chronisch entzündlichen Erkrankungen entgegenwirken. Zudem ist ein tieferes Verständnis metabolischer, genomischer und epigenetischer Vorgänge notwendig, um die ernährungsbedingten inflammatorischen Prozesse zu verstehen und zukünftig therapeutisch zu modulieren. Interventionen, die auf die intestinale Dysbiose, die Aktivierung des Immunsystems und epigenetische Veränderungen zielen, sind alle vorstellbar und sehr wahrscheinlich in naher Zukunft therapeutisch umsetzbar. Dennoch sollte der größte Fokus auf der aktiven Umsetzung präventiver Maßnahmen liegen. Ein „Low-risk“-Lebensstil (nicht rauchen, reguläre Bewegung, moderater Alkoholkonsum, Konsum von gesunden hochwertigen Nahrungsmitteln) würde die Lebenserwartung schon drastisch erhöhen (99). Dennoch sind multimodale Präventionsstrategien in unserer modernen Gesellschaft, in der ein westlicher Lebensstil sich fast komplett in die kulturellen Bedürfnisse integriert hat, notwen- dig, um langfristig der Entwicklung Lifestyle- assoziierter chronischer Erkrankungen entgegenzuwirken.

Die Autorin

Dr. rer. nat. Anette Christ
Universität Bonn
Universitätsklinikum Bonn
Institut der Angeborenen Immunität
Sigmund-Freud-Str. 25
53127 Bonn
E-Mail: christa@uni-bonn.de

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